Trường Trung học Phổ thông Nguyễn Du được thành lập ngày 11/10/1971 theo Quyết định số 1866/GD/NĐ ngày 30/9/1971 của Bộ Giáo dục và Thanh niên chế độ cũ (Tiền thân là trường Trần Lục). Trường tọa lạc tại số XX1 Đồng Nai, Cư xá Bắc Hải, Phường 15, Quận 10, TP. Hồ Chí Minh, trên diện tích 12.246m2. Trường khai giảng khóa đầu tiên vào năm học 1972 – 1973 và là trường Trung học cấp II – III công lập đầu tiên ở Sài Gòn có nam sinh và nữ sinh học chung. Ngay từ những năm đầu tiên, trường đã đóng góp rất nhiều cho các hoạt động Văn – Thể – Mỹ của ngành Giáo dục như tham gia triển lãm văn hóa tại Sân vận động Hoa Lư với các sản phẩm thủ công mỹ nghệ. Đặc biệt, giáo viên và học sinh của trường đã làm quyển “Truyện Kiều” viết tay rất công phu. Sau đó, tác phẩm này đã được sung vào Thư viện Quốc gia. Đến ngày 30/4/1975, khi Sài Gòn được giải phóng, trường Trung học Phổ thông Nguyễn Du do một bộ phận của Ủy ban Quân quản đến tiếp quản và bàn giao cho Hiệu trưởng mới vào tháng 2/1976. Từ đó đến nay, các thế hệ lãnh đạo nhà trường cùng tập thể sư phạm và toàn thể học sinh đã chung sức phấn đấu đưa trường Trung học Phổ thông Nguyễn Du ngày càng phát triển. Ngôi trường lúc mới xây chỉ có dãy A và dãy B với 16 phòng học, nay đã phát triển lên 38 phòng học và các phòng chức năng với đầy đủ tiện nghi, thiết bị hiện đại. Đội ngũ giáo viên ngày càng nâng cao về phẩm chất và chuyên môn. Dưới sự lãnh đạo của Chi bộ Đảng, nhà trường tập trung nâng cao chất lượng dạy và học. Gần 40 năm qua, trường đã đạo tạo trên 30.000 học sinh đậu tốt nghiệp; hàng chục ngàn em đậu Đại học – Cao đẳng – Trung học chuyên nghiệp; nhiều học sinh giỏi cấp thành phố, Quốc gia và Olympic toàn miền Nam. Phong trào Văn – Thể – Mỹ của trường đạt nhiều thành tích xuất sắc. Nhiều học sinh của trường hiện nay thành đạt trong công việc và cuộc sống. Công Đoàn và Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh đã đạt nhiều thành tích xuất sắc, góp phần không nhỏ vào những thành tựu của trường. Nhà trường nhiều năm liền đạt danh hiệu Tiên tiến Xuất sắc cấp Thành phố, được tặng nhiều Bằng khen của Bộ Giáo dục và Đào tạo, Ủy ban Nhân dân Thành phố. Biết bao công sức, trí tuệ của các thế hệ Cán bộ – Giáo viên – Công nhân viên – Học sinh từ ngày trường được thành lập đến nay góp phần xây dựng nhà trường Tiên tiến với phương châm “Tất cả vì trường Trung học phổ thông Nguyễn Du thân yêu!”.